Cristina de Sylos, Alexandre C. Pereira, Estela Azeka, Nana Miura, Sônia Maria Ferreira Mesquita, Munir Ebaid
Criança de sete anos de idade, do sexo masculino com diagnóstico de síndrome de Williams-Beuren e hipertensão arterial refratária a tratamento clínico. O diagnóstico da síndrome foi confirmado por estudo genético. Foram também diagnosticados estreitamento da aorta descendente e estenose de artérias renais. As alterações vasculares sistêmicas, ocasionadas por deleção do gene da elastina, podem ocorrer precocemente em portadores de síndrome de Williams-Beuren levando à manifestação clínica de hipertensão arterial sistêmica refratária a tratamento medicamentoso.
A síndrome de Williams-Beuren, anomalia congênita rara envolvendo o sistema vascular, tecido conectivo e nervoso central, descrita inicialmente por Williams e cols. em 1961 e posteriormente por Beuren em 1962, teve sua etiolo¬gia recentemente atribuída por Ewart em 1993, a uma microdeleção envolvendo o gene da elastina no cromossomo 7 1,2. As anomalias cardíacas estão presentes em cerca de 70% dos casos, e a estenose supravalvar aórtica a mais freqüente, seguida pela estenose periférica de artérias pulmonares, e mais raramente, pela insuficiência mitral, coarctação de aorta e defeito do septo ventricular 3,4. Hipertensão arterial ocorre em um terço dos casos, sendo associada à coarctação de aorta, estenose de artéria renal, arteriopatia, nefrocalcinose e malformações renais, como aplasia renal, hipoplasia, distopia, duplicação renal, cistos e divertículos de bexiga 5-7. Relatamos caso de portador de síndrome de Williams-Beuren, confirmado por estudo genético, realizado através de reação de polimerase em cadeia, com pesquisa de perda de heterozigosidade em região de microdeleção no cromos- Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP Correspondência: Cristina de Sylos – InCor – Av. Dr. Enéas C. Aguiar, 44 – 05403-000 São Paulo, SP – e-mail: crsylos@netpoint.com.br Recebido para publicação em 11/5/01 Aceito em 20/6/01 cromossomo 7, com quadro clínico de hipertensão arterial sistêmica detectada na idade escolar.
Relato do casoMenino de sete anos, filho de mãe secundigesta, com história de sopro cardíaco diagnosticado ao nascimento, em acompanhamento clínico por comunicação interventricular muscular mínima, evoluindo com bom desenvolvimento ponderal, discreto atraso cognitivo, hiperatividade e fácies sindrômica, com cariótipo normal, sem outras investigações, até os sete anos de idade quando, em consulta pediátrica de rotina, foi detectada hipertensão arterial sistêmica (200/ 130mmHg). Após constatação de função renal e eletrolítica normais, iniciado medicamentos anti-hipertensivos (capto¬pril, propanolol, clortalidona), mantendo-se com hiperten¬são arterial sistêmica refratária, foi encaminhado ao serviço de cardiologia infantil do Instituto do Coração (InCor-HC FMUSP), onde, com a associação de amlodipina à medicação obteve-se melhor controle dos níveis pressóricos. Ao exame clínico de entrada, apresentava-se em bom estado geral, peso 25,400kg, estatura 1,23m, pressão arterial de 150/100mmHg em membro superior direito e 140/90mmHg nos demais membros, freqüência cardíaca de 90bpm, com pulsos simétricos, fácies peculiar, com excesso de tecido celular subcutâneo periorbitário, hipertelorismo, nariz em sela, lábios grossos, boca larga e entreaberta com dentes separados (fig. 1). Ao exame cardiovascular sopro sistólico de moderada intensidade ++/4+ infra clavicular bilateral e em borda esternal esquerda alta irradiado para dorso. Abdô¬men sem massas palpáveis com sopro sisto-diástólico de baixa intensidade audível em região de flanco esquerdo. Nas extremidades sindactilia entre segundo e terceiro e entre terceiro e quarto artelhos com hipoplasia do quinto artelho. A investigação diagnóstica evoluiu com a realização de teste genético para a detecção de região caracteristicamente dele¬tada na síndrome de Williams-Beuren, evidenciando micro¬deleção na região cromossômica 7q 11.23 do paciente (fig. 2). À radiografia de tórax, aumento discreto da área car¬díaca às custas de ventrículo esquerdo. Eletrocardiograma
ArqBrasCardiol,volume79(nº2),173-6,2002 Sylos e cols Arq Bras Cardiol Hipertensão arterial em portadora de síndrome de Williams-Beuren 2002; 79: 173-6.
Fig. 2 – Teste diagnóstico para microdeleção em 7q11.23. A) Visão geral dos marcadores polimórficos situados na região comumente deletada no cromossomo 7. Na presente figura, evidenciam-se alelos presentes no paciente e em sua mãe; B) detalhe do marcador Hei, onde se evidencia que o paciente estudado (probando) não possui nenhum dos alelos de sua mãe (deletados); C) detalhe do marcador
D7S1870, onde também se evidencia ausência de alelos maternos no probando, definindo-se o diagnóstico de microdeleção na região estudada. MSC, 6 anos, 2000. com sobrecarga biventricular. Vetocardiograma sugestivo de sobrecarga ventricular direita. Ecocardiografia mostrando comunicação interventricular muscular de 4mm muscular sem repercussão hemodinâmica, com artérias pulmona¬res de igual calibre (17mm). A ressonância magnética mostrou afilamento de aorta descendente com medidas em porção ascendente de 13mm, descendente de 10-11mm, em região abdominal 8mm e em região renal 5mm; artérias renais com estenose segmentar na porção inicial, tronco celíaco com estenose importante; artéria pulmonar esquerda de calibre discretamente menor em relação à direita. Cateterismo ntervencionista
(fig. 3), realizado para angioplastia de artéria renal, evidenciou afilamento progressivo da aorta, estenose de artéria renal direita e obstrução de artéria renal esquerda com colaterais. O DTPA (cintilografia renal dinâmica) mostrou função glomerular deprimida em grau acentuado à esquerda e conservado à direita, com função em rim direito de 85% e rim esquerdo de 15%.
Discussão
A síndrome de Williams-Beuren é uma condição genética rara, com incidência de 1:20.000 nascidos vivos, de ocorrência esporádica na maioria dos casos, apesar de relatos de recorrência familiar com herança autossômica dominante, com penetrância variável 8. Em 1993, Ewart e cols. 9 identificaram uma haploinsuficiência de genes localizados na banda cromossômica 7q11.23 associada à síndrome. Essa deleção, estudadas pelo método de FISH e por biologia molecular, apresenta-se com cerca de 2,5 a 3,5Mb e inclui genes como o gene da elastina (ELN), LIMK1, RFC2, FZD3, WBSCR1, STX1A e outras unidades de função desconhecida, sendo esta variação de deleção genética em parte responsável pela variação de severidade da síndrome, encontrando-se presente pelo menos um dos marcadores em 96% dos casos clinicamente diagnosticados 10. O presente caso foi estudado através de marcadores para o gene de elastina por reação de polimerase em cadeia, com amostras comparativas dos pais e da criança, confirmando o diagnóstico (fig. 2). Clinicamente, os pacientes apresentam história neona¬tal de baixo ganho ponderal, choro freqüente, dificuldade para dormir e constipação intestinal com associação a pro¬lapso retal. Hérnias inguinais ocorrem em 1/3 dos casos. Hipercalcemia idiopática ocorre em algumas crianças, com resolução espontânea ao redor de 18-24 meses de idade, rela¬cionada a provável deficiência de calcitonina 11. A face é característica com nariz em sela com fossas nasais amplas, boca larga com lábios proeminentes e inferior preponderante, efusão periorbital, epicanto e freqüentemente íris estre¬lada. A hiperacusia está presente em 50% dos casos, a deficiência mental é de grau variável, com microcefalia em um terço, quase sempre comunicativos e sociáveis, características estas que levam à suspeita diagnóstica 12-14. No caso presente, observamos características faciais e de comportamento típicos da síndrome. Alterações cardiovasculares são freqüentes, apresentando-se em cerca de 70% dos casos, e a estenose supravalvar aórtica a associação mais freqüente, em 75% dos ca¬sos, seguida pela estenose de ramos pulmonares. Poucos pacientes apresentam-se com a combinação de ambas anomalias. Outras anormalidades cardíacas associadas incluem insuficiência mitral, coarctação de aorta, defeito de septo ventricular e arritmias 5,7,8. Nosso caso apresentava-se com estreitamento difuso de aorta e ramos. Observamos, obstrução de artéria renal com diminuição de perfusão renal, além de comunicação interventricular, com ausência de estenose supra valvar aórtica e de estenose de ramos periféricos pulmonares Arq Bras Cardiol Sylos e cols 2002; 79: 173-6. Hipertensão arterial em portadora de síndrome de Williams-Beuren
Fig. 3 – Cateterismo. A,B) Afilamento progressivo de aorta, principalmente aorta descendente; C) estonose de artéria renal direita; D) obstrução de artéria renal esquerda, com colaterais. MSC, 6 anos, 2000. A arteriopatia é de ocorrência rara, generalizada, com estreitamento marcante e progressivo da luz, resultando em obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo, dimi¬nuição do fluxo pulmonar, hipertensão arterial sistêmica eprejuízo da perfusão dos órgãos. É descrita estenose pro¬gressiva de aorta e de ramos como artérias renais, mesenté¬ricas, coronárias e cerebrais, com relatos de acidente cere¬brovascular e morte súbita por infarto miocárdico15. A presen¬ça de estreitamento da aorta abdominal e estenose de seus ramos principais tem sido relatada raramente na síndrome de Williams, observado primeiramente por Bliddal e cols. 16 em 1969. Pangiotopoulos e cols.17 descrevem três pacientes com síndrome de Williams de um total de 13 com esta arteriopatia. Hipertensão arterial é descrita em 40 a 70%, sendo pou¬cos casos refratários à medicação e associada a coarctação de aorta, nefropatia por nefrocalcinose ou insuficiência re¬nal e arteriopatia difusa, como no caso descrito.
As anomalias renais estão presentes em até 17,7% dos casos, incidência significativamente acima da encontrada na população geral, de 1,5%, podendo ser císticas, com hi¬dronefrose, agenesia, hipoplasia, refluxo, divertículos, ne¬frocalcinose ou isquemia 18-21. Estenose de artéria renal é descrita em poucos casos, 1% no estudo de Pober e cols. 22 em levantamento de 40 casos, e em 6,2% dos casos avaliados por Pankau e cols. 23 sendo as vezes bilateral e associado a hipertensão renovascular e insuficiência renal, esta também de ocorrência rara e de etiologia variada.O diagnóstico pode ser feito por ultra¬som Doppler, angiografia, tomografia espiral, renografia pós-captopril e ressonância magnética, esta quando com contraste mostrando sensibilidade e especificidades próximas a 100% 24-27. Neste paciente o diagnóstico foi feito por ressonância magnética, durante investigação de coarctação Sylos e cols Arq Bras Cardiol Hipertensão arterial em portadora de síndrome de Williams-Beuren 2002; 79: 173-6. de aorta. Além do estreitamento difuso e progressivo de aorta descendente, notou-se estenose de artéria renal à di¬reita e obstrução total à esquerda, com irrigação renal feita somente por colaterais, levando a um grande déficit funcio¬nal, comprovado pela cintilografia de perfusão. Os avanços progressivos ao nível de biologia molecular nos tem permitido um conhecimento detalhado da etiolo¬gia e evolução de algumas doenças. Na síndrome de Williams, isto torna-se evidente com a associação de genes a determinadas apresentações clínicas, como o gene da elastina associado a alterações vasculares difusas. As anormalidades cardiovasculares associadas à síndrome ainda são pouco caracterizadas em termo de incidência e evolução, não sendo freqüente a pesquisa rotineira e seguimento evolutivo de outras anormalidades cardiovas¬culares, além das mais freqüentes estenose supravalvar aórtica e estenose de ramos pulmonar nos pacientes acompa¬nhados com síndrome de Williams. A síndrome de Williams-Beuren, por ser uma doença vascular progressiva com comprometimento progressivo renal e de demais órgãos, como sistema nervoso central, cora¬ção e pulmão, deve ser avaliada, ponderando-se a necessidade e validade de intervenções, segundo Miyamura e cols. 28 que relataram casos de pacientes adolescentes com síndrome de Williams que evoluíram com regressão espontânea de estenose de artéria pulmonar periférica, e o relato de pacientes adultos oligossintomáticos com diagnóstico tardio, mas com complicações renais (insuficiência renal), cardíacas e periféricas 29-32. O tratamento da estenose de artéria renal realizado com bypass espleno-renal apresenta boa evolução 33, e foi a proposta de tratamento deste paciente com quadro de hipertensão arterial refratária ao tratamento clinico e comprometimento renal à esquerda com boa evolução no pós-operatório e redução de níveis pressóricos em acompanhamento de três meses. Concluindo, hipertensão arterial sistêmica em portador de síndrome de Williams-Beuren pode manifestar-se tardiamente na idade escolar, podendo ser secundária à doença arterial difusa, com comprometimento de artérias renais. Ressalta-se a importância da investigação da hipertensão arterial sistêmica em portadores de síndrome de Williams-Beuren, dado este comumente pouco valorizado no acompanhamento atual destes pacientes. Referências
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